Genética y adicción

Se han desarrollado dos estrategias para la identificación de genes asociados a las drogodependencias: la estrategia indirecta, que tiene por objetivo la identificación de nuevos genes y proteínas y, la estrategia directa, que estudia genes candidatos.

José Manuel Torres | Fuente original

El consumo de drogas se asocia a comportamientos que se caracterizan por la persistencia, la compulsividad y la falta de control. Los trabajos de investigación han demostrado la contribución de factores genéticos  en el comportamiento normal y anormal. Estos estudios utilizan la información epidemiológica para calcular la heredabilidad, el porcentaje de la incidencia de un rasgo en una población que se debe a los genes. Se han encontrado marcadores endógenos cuya presencia predice mayor riesgo de padecer y manifestar la enfermedad. Los estudios profundos de estos marcadores ayudarán a la identificación de los genes asociados con la drogodependencia.

Aunque todavía no se han detectado genes específicos relacionados con la vulnerabilidad o protección frente las drogodependencias, en los últimos años los estudios genéticos han mejorado significativamente gracias a la genética molecular humana. Sus estudios tienen por objetivo definir perfiles genéticos de riesgo de predisposición a la adicción, diseñar nuevas terapias farmacológicas, más efectivas y con menor riesgo.

Se han desarrollado dos estrategias para la identificación de genes asociados a las drogodependencias: la estrategia indirecta, que tiene por objetivo la identificación de nuevos genes y proteínas y, la estrategia directa, que estudia genes candidatos.

En uno de los primeros estudios genómicos en personas con abuso de varias sustancias se han detectado 40 regiones que podrían ser asociadas con la drogodependencia en la población europea y africana. Por ejemplo, se ha identificado el gen candidato BDNF (brain derived neurotrophic factor) que codifica un factor que influye en la actividad de dopamina  y puede modificar el consumo preferencial de cocaína y de alcohol, el gen ADH3 que codifica a la enzima alcohol deshidrogenasa, cuyas variaciones se han relacionado con la vulnerabilidad  o protección frente al alcoholismo y el gen DRD4 para el receptor dopaminérgico D4.

Durante los estudios de genes candidatos se han identificado los dos genes verificados de la adicción que codifican las enzimas del metabolismo del alcohol: la enzima alcohol deshidrogenasa ADH, gen ADH1B y el aldehído deshidrogenasa ALDH, gen ALDH2.

La enzima  ADH metaboliza el alcohol a acetaldehído, que es un intermediario toxico y que la enzima ALDH convierte en acetato. La actividad más alta de ADH o más baja de ALDH producen la acumulación de acetaldehído que causa una reacción adversa que disminuye el riesgo de un futuro consumo. Este fenómeno fue utilizado para el desarrollo del fármaco disulfiram que se usa para la prevención de recaídas en pacientes alcohólicos. En varios países asiáticos, como Japón, la mayoría de la población tiene los alelos protectores de estos genes frente el alcoholismo.

En relación con las adicciones, todos los genes que están regulando la transmisión dopaminérgica son genes candidatos porque todas las drogas generan liberación de la dopamina a través del sistema de recompensa, lo que provoca el refuerzo positivo de la droga. Por todo ello, la dopamina ha sido el objeto de muchos estudios, sobre todo los genes que codifican todos los receptores de dopamina, especialmente el D2, codificado por el gen DRD2.

Las variaciones de este gen han demostrado una conexión con el alcoholismo, la dependencia  a cocaína, nicotina, opiáceos y en la ludopatía. También en los pacientes alcohólicos se han identificado rasgos psicopáticos coexistentes y relacionados con el gen como rasgos antisociales, menor atención y menos control inhibitorio.

Otros estudios realizados sobre el GABA (ácido gamma-amino butírico) indican que es el principal neurotransmisor inhibitorio en el cerebro y su receptor GABA-A, el que realiza su efecto en las neuronas que son facilitadas por el alcohol y por las BZD. Todo esto es lo que explica la tolerancia cruzada entre el alcohol y las BZD.

Unos estudios en el ratón han demostrado una relación entre determinadas conductas como la preferencia hacia el alcohol, la gravedad de la abstinencia y la sensibilidad a la sedación, en donde se localizan genes para el receptor GABA-A.  En la rata los polimorfismos del gen GABA2 que codifica el receptor GABA-A se asocian con la variación en la sensibilidad al alcohol y a las BZD. En humano una variante del gen GABRA2 se relaciona con la sensibilidad al alcohol y a las BZD. Estos estudios en ratón y humanos demuestran una baja respuesta al alcohol o una baja sensibilidad que predice alcoholismo en humanos.

Se puede concluir, sin duda, que en las adicciones existe una interacción compleja entre factores genéticos que predicen una vulnerabilidad para la expresión de la enfermedad. Los estudios de interacción entre genes ayudarían a la comprensión de estos procesos implicados en las adicciones.